تاریخ دفاع پایان نامه:

Transcript

1

2 دانشکده داروسازی پایان نامه جهت اخذ مدرک دکتری در رشته داروسازی عنوان: پیش بینی فارماکوکینتیک سیکلوسپورین خوراکی بر اساس تخمین بیزی در بیماران پیوند مغز استخوان و پیوند کلیه و مقایسه مدلهای مختلف جذب اساتید راهنما: دکتر سعید رضایی دکتر علی قربانی استاد مشاور: دکتر ملوک حاج بابایی نگارنده: آمنه الماسی زفرهئی شماره ثبت پایان نامه: 328 تاریخ تصویب پایان نامه: 09/7/22 تاریخ دفاع پایان نامه: 02/6/23 هزینه این پایان نامه از محل اعتبار طرح تحقیقاتی مصوب شماره MAR-9101 تامین شده است و کلیه حقوق این پایان نامه برای معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی جندی شاپور اهواز محفوظ است.

3

4 با سپاس از اساتید دادکشنه داروسازی دااگشنه جندی شاپور اهواز تالش اهی بی وقفه جناب آاقی دکتر رضایی و همه کسانیکه مرا رد انجام این رپوژه یاری نم ودند.

5 تقد ی م هب خانواده ام جناب آاقی دکتر رضایی و همه آنها هک نق ش ی رد زند گی م دادنتش.

6 چکيده در مطالعه حاضر فارماکوکینتیک جمعیتی سیکلوسپورین در دو گروه از بیماران )گروه اول 22 بیمار تحت پیوند کلیه و گروه دوم 89 بیمار تحت پیوند مغز استخوان( مورد بررسی قرار گرفت. نمونه گیری خونی و اندازه گیری غلظت دارو در خون در هر دو جمعیت در زمان های صفر و 1 و 2 و 2.2 و 8.2 و 2 و 6 و 3 و 19 ساعت پس از مصرف دارو در شرایط پایدار انجام شده بود. مدلسازی به روش مدلسازی غیر خطی آثار مختلط با کمک نرم افزار مونولیکس انجام گرفت و بهترین مدل پیش بینی کننده داده های غلظت خونی به دست آمده از بیماران بر اساس شاخص ها و نمودارهای توصیف کننده نکویی برازش انتخاب گردید. انتخاب بهترین مدل با انتخاب بهترین مدل ساختاری آغاز گردید و سپس تأثیر متغیر های هم بسته ای چون سن جنسیت وزن و ارتفاع بدن بر روی مدل بررسی گردید و در نهایت بهترین مدل خطای باقی مانده نیز انتخاب شد. بر اساس پارامترهای محاسبه شده از مدل نهایی تخمین بیزی برای دست یابی به بهترین زمان های توصیف کننده پروفایل فارماکوکینتیکی دارو انجام شد و نتایج نشان دادند مدل جذبی گاما همراه با مدل حذف درجه یک تکبخشی بهترین مدل توصیف کننده داده های حاصله از جمعیت بیماران تحت پیوند مغز استخوان و مدل جذبی ارالنگ همراه با مدل حذف درجه یک تک بخشی بهترین مدل جهت توصیف جمعیت بیماران تحت پیوند کلیه می باشد. هم چنین با انجام تخمین بیزی نشان داده شد بهترین نقاط غلظت-زمان پیش بینی کننده فارماکوکینتیک دارو برای بیماران تحت پیوند مغز استخوان تنها الگوی سه غلظتی به دست آمده در زمان های صفر و 2 و 2 ساعت می باشد و برای بیماران تحت پیوند کلیه زمان های 1 و 2 و 2 ساعت می باشد. کلمات کلیدی: سیکلوسپورین فارماکوکینتیک جمعیتی تخمین بیزی پایش درمانی

7 اختصارات CsA: Cyclosporine A TDM: Therapeutic Drug Monitoring AUC: Area Under the Curve LSS: Limited Sampling Strategies MR: Multiple Regression MAPB: Maximum A Posteriori Bayesian Estimation SE: Standard Error RSE: Relative Standard Error STS: Standard two-stage approach IT2S: The iterative two-stage approach NONMEM: The non linear mixed-effects model approach IIV: Interindividual variability OF: Objective Function OLS: Ordinary Least Squares WLS: Weighted Least Squares ELS: Extended Least Squares ML : Maximum Likelihood GOF: Goodness Of Fit MSC: Model selection criteria AIC: Akaike Information Criteria

8 BIC: Bayesian Information Criteria SC: Shwartz criteria CI: confidence intervals GAM: Stepwise Generalised Additive Models MLR: Stepwise Multiple Linear Regression TCM: Through Concentration Monitoring SS: Steady State MAPBE: Maximum A Posteriori Bayesian Estimation MC: Monte Carlo simulation FIM: Fisher Information Matrix MPE: Mean Prediction Error MDAE or MDAPE: Median Absolute Prediction Error RMSE: Root Mean Squared Error SMSE: Scaled Mean Squared Error MTX: Methotrexate ATG: AntiThymocyte Globulin RIA: Radio Immunoassay FPIA: Fluorescence Polarization Immunoassay VPC : Visual predicted check IWRES: individual weighted residual NPDE: normalized prediction distribution error pdf: empirical distributions of the weighted residuals and the NPDE together

9 مطالب فهرست فصل اول:... 1 کلیات و پیشینه تحقیق... 1 I الف- 1. مقدمه و معرفي طرح )بیان مسئله(... 2 الف- 2. کلیات... 3 الف سیکلوسپورین... 3 الف مکانیسم اثرسیکلوسپورین... 4 الف فارماکوکینتیک سیکلوسپورین... 4 الف سمیت و عوارض جانبی سیکلوسپورین... 6 الف- 3. مدلسازي فارماکوکینتیک جمعیتی... 6 الف مقدمه... 6 الف تاریخچه... 6 الف اهمیت مدل سازي فارماکوکینتیک جمعیتي... 7 الف انواع روش هاي مدلسازي فارماکوکینتیک جمعیتي... 8 الف روش در هم آمیزی خام داده ها... 8 الف روش دو مرحله الف رویکرد مدل سازی غیر خطی آثار ای... 8 مختلط... 9 الف ساخت مدل جمعیتي الف تعیین مدل ساختاری الف ساخت مدل متغیرهای همبسته الف انتخاب کاندیدهای مناسب برای متغیرهای همبسته الف انواع متغیر های همبسته الف انتخاب مدل متغیر هم بسته الف ساخت مدل آماري یا مدل خطا الف اعتبار سنجی مدل الف- 4. پایش حاصله درماني الف- 5. پایش درماني سیکلوسپورین الف روش ه یا مختلف پایش درمانی الف پایش درمانی با استفاده از غلظت الف پایش درمانی با استفاده از سطح زیر منحنی غلظت سیکلوسپورین دره زمان الف پایش درمانی با استفاده از غلظت C الف استراتژي نمونه گیري محدود... 22

10 بخش الف پایش درمانی با استفاده ازروش های الف پایش درمانی با استفاده از تخمین رگرسیونی بیزی الف- 6. بررسی متون الف- 7. اهداف و الف هدف ک یل فرضیات الف اهداف ویژه الف فرضیات یا سئواالت پژوهش فصل دوم تجربی ب- 1. جمعیت بیماران مورد مطالعه ب بیماران پیوند مغز استخوان ب بیماران پیوند کلیه ب- 2. داده ه یا فصل غلظت خونی سیکلوسپورین ب بیماران پیوند مغز استخوان ب بیماران پیوند کلیه ب- 3. مدل سازی فارماکوکینتیک جمعیتی و محاسبه مقادیر اولیه پارامترها ب انتخاب مدل ساختاری مناسب ب مدل آماری یا مدل خطای باقی مانده ب مدل متغیر ه یا ب اعتبار سنجی و ارزیا یب هم بسته نهایی پارامترهای مدل ب- 5 - طراحی الگوی نمونه گیری محدود با استفاده از تخمین بیزی ب تعی نی مقادیر اولیه ی پارامترها و نحوه توزیع ب انتخاب مقدار مرجع بر یا ب داده ه یا ب انتخاب زمان ه یا پارامترمورد نظر مورد استفاده برای ارزیا یب ب سنجش کفایت پیش بینی کنندگی الگوهای آنها )AUC( الگوهای نمونه گیری محدود نمونه گیری بهینه مختلف سوم نتایج ج- 1. نتایج مربوط به مدلسازی فارماکوکینتیک جمعیتی بیماران تحت پیوند مغز استخوان ج مدل ساختاری در جمعیت بیماران تحت پیوند مغز ج مدل خطاهای درون فردی )باقی مانده ها( در جمعیت بیماران پیوند مغز ج بررسی تأثیر متغیرهای هم بسته در جمعیت بیماران پیوند مغز استخوان استخوان استخوان ج تخمین پارامترها در جمعیت پیوند مغز استخوان ج اعتبارسنجی مدل حاصله در جمعیت پیوند مغز استخوان II

11 تفسیر ج- 2. نتایج حاصل از تخمین بیزی جهت به دست آوردن الگوی نمونه گیری بهینه درجمعیت بیماران تحت پیوند مغز استخوان ج- 3. نتایج مربوط به مدلسازی فارماکوکینتیک جمعیتی بیماران تحت پیوند کلیه ج مدل ساختاری در جمعیت بیماران تحت پیوند ج مدل خطاهای درون فردی )باقی مانده ها( در جمعیت بیماران پیوند ج بررسی تأثیر متغیرهای هم بسته در جمعیت بیماران پیوند کلیه کلیه کلیه ج تخمین پارامترها در جمعیت پیوند کلیه ج اعتبارسنجی مدل حاصله در جمعیت پیوند کلیه ج- 4. نتایج حاصل از تخمین بیزی جهت به دست آوردن الگوی نمونه گیری بهینه درجمعیت بیماران تحت پیوند کلیه فصل چهارم : نتایج د- 1. مدلسازی فارماکوکینتیک د- 2. انتخاب بهترین زمان ه یا نمونه گیری فصل پنجم : منابع فصل ششم : ضمایم و- 1. صورت برنامه نوشته شده جهت مدل گاما در برنامه...:MATLAB 98 و- 2. صورت برنامه نوشته شده جهت مدل ترانزیت به زبان... MLNXTRAN 99 III

12 فهرست جداول جدول ب- 1 مشخصات به دست آمده از جمعیت تحت پیوند مغز استخوان جدول ب- 2 مشخصات به دست آمده از جمعیت تحت پیوند جدول ب- 3 الگوهای نمونه گیری استفاده شده جهت بررسی بهترین زمان نمونه کلیه گیری جدول ج- 1 مقایسه مقادیر شاخص های نیکویی برازش در مدل های ساختاری مختلف در بیماران پیوند مغز استخوان جدول ج- 2 مقایسه مقادیر شاخص های نکویی برازش در ساختاری گاما همرا ه با مدل های خطای باقی مانده مختلف در جمعیت بیماران پیوند مغز استخوان جدول ج- 3 مقایسه توابع هدف در مدل های ساختاری همرا ه با مدل های خطای باقی مانده منتخب با در نظر گرفتن وزن به عنوان متغیر هم بسته تأثیر گذار بر پارامتر... A 24 جدول ج- 4 پارامترهای تخمین زده شده برای مدل گاما همراه با مدل خطای باقیمانده نسبی در بیماران تحت پیوند مغز استخوان جدول ج- 2 نتایج حاصل از اعتبارسنجی مدل حاصله در بیماران تحت پیوند مغز استخوان جدول ج- 6 نتایج مربوط به قابلیت پیش بینی براورد بیزی در الگوهای مختلف زمانی نمونه گیری در بیماران پیوند مغز استخوان جدول ج- 7 مقایسه مقادیر شاخص های نیکویی برازش در مدل های ساختاری مختلف در بیماران پیوند کلیه جدول ج- 8 مقایسه مقادیر شاخص های نکویی برازش در مدل ساختاری ارالنگ همرا ه با مدل های خطای باقی مانده مختلف در جمعیت بیماران پیوند کلیه جدول ج- 9 پارامترهای به دست آمده در مدل ارالنگ همراه با مدل خطای باقی مانده نمایی در جمعیت بیماران پیوند کلیه جدول ج- 17 نتایج حاصل از اعتبار سنجی مدل حاصله در جمعیت بیماران پیوند کلیه جدول ج- 11 نتایج مربوط به قابلیت پیش بینی براورد بیزی در الگوهای مختلف زمانی نمونه گیری در بیماران پیوند کلیه جدول ج- 12 پارامترهای محاسبه شده و بهترین زمان های نمونه گیری برای هر دو جمعیت پیوند مغز استخوان و کلیه جدول د- 1 مقایسه مطالعات مختلف از لحاظ مدل سازی فارماکوکینتیک و پارامتر کلیرنس IV

13 فهرست اشکال و نمودارها شکل الف- 1 اجزای اصلی یک مدل فارماکوکینتیک شکل ج- 1 نمودار اسپاگتی مربوط به جمعیت تحت پیوند مغز استخوان شکل ج- 2 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل درجه یک بدون زمان وقفه در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 3 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل درجه یک با زمان وقفه در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 4 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل درجه صفر بدون زمان وقفه در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 2 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل درجه صفر با زمان وقفه در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 6 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل ترانزیت در بیماران پیوند مغز استخوان. 27 شکل ج- 7 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل گاما در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 8 نمودار باقی مانده ها در مدل گاما با درنظر گرفتن خطای باقی مانده ثابت در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 9 نمودار باقی مانده ها در مدل گاما با درنظر گرفتن خطای باقی مانده نسبی در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 17 نمودار باقی مانده ها در مدل گاما با درنظر گرفتن خطای باقی مانده نمایی در بیماران پیوند مغز شکل ج- 11 نمودار توزیع پارامترها درمدل گاما با درنظر گرفتن خطای باقی مانده ثابت در بیماران پیوند مغز شکل ج- 12 نمودار بررسی تصویری پیش بینی ها در بیماران پیوند مغز استخوان استخوان استخوان شکل ج- 13 نمودار مقادیرمشاهده شده در برابر پیش بینی شده در مورد بهترین ترکیب زمانی برای نمونه گیری در بیماران پیوند مغز استخوان شکل ج- 14 نمودار اسپاگتی مربوط به بیماران تحت پیوند کلیه شکل ج- 12 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل درجه صفر بدون زمان وقفه در بیماران پیوند کلیه شکل ج- 16 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل درجه یک با زمان وقفه در بیماران پیوند کلیه شکل ج- 17 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل درجه صفر بدون زمان وقفه در بیماران پیوند کلیه شکل ج- 18 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل صفر با زمان وقفه در بیماران پیوند کلیه 62 شکل ج- 19 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل گاما در بیماران پیوند کلیه شکل ج- 27 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل ترانزیت در بیماران پیوند شکل ج- 21 نمودار مقادیر مشاهده شده در برابر مقادیر پیش بینی شده در مورد مدل ارالنگ نهایی در بیماران پیوند کلیه کلیه شکل ج- 22 نمودار باقی مانده ها در مدل ارالنگ با درنظر گرفتن خطای باقی مانده نمایی در بیماران پیوند کلیه شکل ج- 23 نمودار باقی مانده ها در مدل ارالنگ با درنظر گرفتن خطای باقی مانده ثابت در بیماران پیوند مغز کلیه شکل ج- 24 نمودار باقی مانده ها در مدل ارالنگ با درنظر گرفتن خطای باقی مانده نسبی در بیماران پیوند کلیه V

14 شکل ج- 22 نمودار توزیع پارامترها در مدل ارالنگ با درنظر گرفتن خطای باقی مانده نسبی در بیماران پیوند کلیه شکل ج- 26 نمودار بررسی چشمی مقادیر پیش بینی شده در بیماران تحت پیوند کلیه شکل ج- 27 نمودار مقادیرمشاهده شده در برابر پیش بینی شده در مورد بهترین ترکیب زمانی برای نمونه گیری در بیماران پیوند کلیه VI

15 فهرست معادالت الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف الف ب VII

16 ب ب ب ب ب ب ب ب ب ب ب ب ب ب VIII

17 اول فصل پیشینه و کلیات تحقیق

18 فصل اول/ کلیات و پیشینه تحقیق الف- 1. مقدمه و معرفی طرح )بیان مسئله( 1 به عنوان یک داروی تضعیف کننده سیستم ایمنی کاربردهای زیادی از جمله در پیوند اعضا برای سیکلوسپورین جلوگیری از رد پیوند پیدا کرده است. این دارو شاخص درمانی پایینی دارد و تفاوتهای فارماکوکینتیک زیادی بین بیماران 2 به منظور جلوگیری از ایجاد سمیت و حفظ غلظت دارو در مختلف نشان می دهد. به همین لحاظ انجام پایش درمانی غلظت حد مناسب و در محدوده درمانی ضروری می نماید. پایش درمانی غلظت سیکلوسپورین اغلب با استفاده از سطح زیر منحنی 2 و یا غلظت 2 ساعت 8 در فاصله بین دو تجویز که شاخص بهتری نسبت به غلظت دره یا تراف غلظت خونی دارو در برابر زمان بعد از تجویز دارو می باشد انجام می گیرد. تعیین سطح زیر منحنی غلظت زمان نیاز به وجود نمونه های متوالی از بیمار دارد بنابراین انجام چنین کاری اغلب در شرایط بالینی به دلیل مشکالتی که برای بیمار به همراه دارد و هم چنین عدم انعطاف پذیری روش نسبت به زمان های نمونه گیری با دشواری های فراوانی همراه است. به همین دلیل رویکردهای نمونه گیری برای محاسبه سطح زیر منحنی غلظت زمان طراحی شده اند که با استفاده از نمونه های کمتر امکان محاسبه آن را 2 محدود 6 فراهم می کنند. این روشها به دو دسته کلی تقسیم می شوند: یک گروه از روش ها استفاده از رگرسیون چند گانه برای برقراری رابطه ای بین سطح زیر منحنی غلظت زمان و غلظتهای محدود در زمان های مشخص مورد استفاده برای تعیین سطح زیر منحنی غلظت زمان می باشد. روش دیگر 7 است که قابلیت برآورد و محاسبه سایر پارامترهای تخمین بیزی فارماکوکینتیک عالوه بر سطح زیر منحنی غلظت زمان را نیز دارد. هم چنین این روش دارای قابلیت دخیل کردن شرایط فیزیولوژیک و پاتوفیزیولوژیک بیمار بوده از این رو نتایج قابل اعتماد تری را ارائه می کند. شرط استفاده از روش مذکور 3 داشتن اطالعات پیشین از خصوصیات فارماکوکینتیک جمعیت مورد مطالعه بیماران است که معموال از تحقیقات فارماکوکینتیک جمعیتی به دست می آید. برای دست یابی به اطالعات صحیح تر و دقیق تر در رابطه با پارامترهای فارماکوکینتیک فردی و جمعیتی )از جمله سطح زیر منحنی غلظت زمان( نیاز به یک مدل که بهترین انطباق را با داده های مورد استفاده داشته باشد ضروری و غیر قابل اجتناب است. در مورد سیکلوسپورین معموال مدلهای یک بخشی یا دو بخشی در توصیف روندهای بعد از جذب به کار رفته اند. اما توصیف فاز جذب خوراکی این دارو با مدل هایی که معموال در مورد فارماکوکینتیک جذب به کار می روند )جذب درجه صفر یا درجه یک با یا بدون زمان وقفه جذب( بعضا چندان موفقیت آمیز نبوده است. به همین دلیل مدل های جدیدتری برای بررسی کینتیک جذب این دارو پیشنهاد گردیده است. از جمله این مدل 1 Cyclosporine A (CsA) 2 Therapeutic Drug Monitoring(TDM) 3 Area Under the Curve (AUC) 4 Ctrough 5 Limited Sampling Strategies 6 Multiple Regression 7 Maximum A Posteriori Bayesian Estimation (MAPB) 8 Prior estimates

19 فصل اول/ کلیات و پیشینه تحقیق می باشد. ها مدل جذبی گاما در مطالعات قبلی مجری طرح و همکاران بر روی بیماران پیوند کلیه )1( و پیوند مغز استخوان )2( که سیکلوسپورین 2 به کمک تعداد خوراکی دریافت کرده بودند روش رگرسیون چندگانه برای برآورد سطح زیر منحنی غلظت زمان 12 ساعته محدود نمونه های پالسمایی مورد ارزیابی قرار گرفت. اما همان گونه که اشاره شد استفاده از تخمین بیزی مشروط بر این که مدل مناسب فارماکوکینتیک در جمعیت بیماران تعریف و تعیین شده باشد بر روش رگرسیون چندگانه ارجحیت دارد. بررسی های اولیه داده های به دست آمده در مطالعات قبلی در بیماران مورد اشاره حاکی از آن بود که در بعضی موارد روند جذب درجه صفر و درجه 1 8 ممکن است جذب سیکلوسپورین را به خوبی توصیف ننماید و در نتیجه تعریف برآورد کننده های بیزی برای پیش بینی پارامترهای فارماکوکینتیک میسر نمی گردد. لذا بر آن شدیم تا در تحقیق حاضر با استفاده از تکنیکهای مدل سازی آماری ابتدا مدل های مختلف جذب از جمله مدل گاما را بر داده های دو جمعیت مورد اشاره برازش داده شود و بعد از تعیین بهترین مدل فارماکوکینتیک از میان مدل های مختلف الگوی زمانی نمونه گیری محدود برای برآورد سطح زیر منحنی غلظت خونی در برابر زمان با استفاده از تعیین برآوردکننده های بیزی مناسب پیشنهاد گردد. الف- 2. کلیات الف سیکلوسپورین 2 در سال 1076 درمان با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی در دهه 1079 زمانی که سیکلوسپورین توسط برل کشف شد آغاز گردید. این دارو به عنوان یک داروی ضد قارچ در نظر گرفته می شد ولی خاصیت تنظیم کنندگی سیستم.)8( ایمنی آن به سرعت شناخته شد معرفی این داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی به بازار در آغاز دهه هشتاد انقالب 2 از 69 عظیمی در پیوند اعضا ایجاد کرد. کشف و استفاده از سیکلوسپورین باعث شد که بقای دو ساله پیوند درصد به باالی 6 39 درصد افزایش یابد. سیکلوسپورین یک پلی پپتید حلقوی هیدروفوب با 11 اسید آمینه است که توسط قارچ بینوریا نیوآ تولید می گردد )2. 2(. ضریب انحالل اکتانول به محلول رینگر 001 می باشد و حاللیت آن در آب 22 درجه سانتیگراد حدود 9/29 می باشد )6(. 1 Incomplete Gamma Function Model 2 AUC (0-12) 3 Bayesian estimators 4 J.F. Borel 5 Two year graft survival 6 Beanveria nivea

20 فصل اول/ کلیات و پیشینه تحقیق الف مکانیسم اثرسیکلوسپورین این دارو تا حدی ایمنی همورال را مهار می کند ولی روی ایمنی وابسته به سلول T مثل جلوگیری از رد پیوند یا بیماری های خود ایمنی موثرتر عمل می نماید. سیکلوسپورین به صورت اختصاصی از انتقال سیگنال ایجاد شده توسط آنتی ژن در سلول T ممانعت می نماید و بیان تعدادی از لنفوکاین ها مثل اینترلوکین 2 و بسیاری از پروتئین های ضد آپوپتوز را کند می کند )2(. سیکلوسپورین به سیکلوفیلین )یکی از ایمنوفیلین های داخل سلولی( متصل می شود و تشکیل کمپلکس سیکلوسپورین- سیکلوفیلین را می دهد که با اتصال به فسفاتاز سیتوپالسمی )کلسی نورین( آن را مهار می کند. طی پاسخ ایمنی فعال شدن رسپتور سلولی T باعث افزایش یون کلسیم درون سلولی می گردد که کلسی نورین یا همان آنزیم سرین ترئونین فسفاتاز را فعال می کند. در شرایط فیزیولوژیک بعد از فعال شدن کلسی نورین توسط یون کلسیم کلسی نورین اجزای سیتوزولی فاکتور هسته ای فعال کننده سلول T 1 الذکر از سیتوپالسم به هسته مهاجرت می کند تا با اجزای هسته ای فعال کننده سلول T را دفسفریله می کند و به دنبال این دفسفریله شدن اجزای فوق 2 یک مجموعه را تشکیل دهد که این مجموعه رونویسی از تعدادی از ژن ها از جمله ژن های مربوط به سایتوکاین های اینترلوکین اینترفرون الفا جی ام سی اس اف و... را فعال می کند. با تشکیل کمپلکس سیکلوسپورین- سیکلوفیلین فعالیت فسفاتاز کلسی نورین مهار می گردد و اجزای سیتوزولی فاکتور هسته ای فعال کننده سلول T نمی توانند به داخل هسته بروند و رونویسی ژنی فعال نمی گردد و در نتیجه سلول T برای مقابله با یک آنتی ژن خاص شکست می خورد. اتصال اجزای سیتوزولی فاکتور هسته ای فعال کننده سلولT به اجزای هسته ای فعال کننده سلول T برای ساخت اینترلوکین 2 ضروری است زیرا ساخت آن با اتصال کمپلکس آن ها به پروموتور ژن اینترلوکین 2 8 را اتفاق می افتد )2-8. 7(. سیکلوسپورین هم چنین بیان ژن فاکتور رشد بتا 2 را افزایش می دهد )2(. به دنبال مهار اینترلوکین 2 افزایش می دهد و در نتیجه تقسیم سلول T و تولید لنفوسیت T سمی الف فارماکوکینتیک سیکلوسپورین سیکلوسپورین تفاوتهای فارماکوکینتیک درون فردی و بین فردی زیادی را از خود نشان می دهد که متأثر از فاکتورهای متعددی از جمله سن شرایط بیماری غلظت لیپوپروتئین ها و دارودرمانی هم زمان است )6(. جذب خوراکی این دارو آرام و غیر قابل پیش بینی است و نیمه عمر جذبی دارو بین 9/2 تا 2 ساعت است فراهمی زیستی دارو حدود 89% )19% تا 69%( تخمین زده شده است. اگرچه ممکن است به حدود % 2 در افراد با پیوند کبد همراه با کولستاز یا کاهش عملکرد دستگاه گوارش کاهش یابد )6(. 1 NFATc 2 NFATn 3 Transforming growth factor β 4 Cytotoxic T lymphocyte (CTLs)